Nella maggior parte dei casi, la mononucleosi non si configura come una malattia temibile tranne in soggetti particolari come chi ha problemi ematici o splenici e le donne incinte. La sintomatologia, sebbene abbastanza ampia, risulta essere perlopiù costante nei soggetti affetti dalla "malattia del bacio": febbre, linfoadenopatia (ingrossamento dei linfonodi, piccoli noduli che agiscono da "sentinella" del nostro sistema immunitario), faringite e tonsillite. In casi più gravi si registra anche perdita di peso, ipertrofia della milza, rash cutaneo e problemi al fegato che, generalmente, si manifestano come ittero. A volte, i sintomi possono risultare tanto lievi che i soggetti affetti da mononucleosi non sembrano avvedersene; un'ottima avvisaglia per la diagnosi della malattia è il controllo periodico dei linfonodi posti dietro e sotto le orecchie nonché quelli cervicali, per valutare un eventuale ingrossamento.
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Il Monotest risulta essere la metodica di indagine più rapida per verificare se un soggetto che presenta tutti i sintomi della mononucleosi, abbia effettivamente contratto l'infezione. Esso viene generalmente richiesto di concerto con l'esame emocrocitometrico che consiste nella valutazione del numero di globuli bianchi presenti nel flusso sanguigno; infatti, più la conta dei globuli bianchi, cioè le cellule dell'organismo preposte a combattere virus e batteri esterni, è alta, maggiore è il rischio di avere acquisito l'infezione. Il Monotest va a ricercare, nello striscio di sangue del richiedente, l'eventuale presenza del virus di Epstein-Barr, responsabile della patologia. Se il Monotest risulta dunque positivo, unitamente a valori alti della formula leucocitaria (numero totale dei globuli bianchi), è molto probabile che il soggetto abbia contratto l'infezione. In caso contrario, è bene ripetere almeno un'altra volta il test, per scongiurare l'eventualità di un falso negativo.
Oltre al suddetto Monotest, vi sono altri procedimenti per valutare la presenza della "malattia del bacio", vale a dire il Test di Paul Bunnel e la reazione anticorpo-specifica IgG e IgM del virus di Epstein-Barr. Il Test di Paul Bunnell è un test secondario per la mononucleosi che consiste in una reazione chimica sierologica che esamina l'agglutinazione di una particolare classe di anticorpi. Di norma, infatti, tali anticorpi non si agglutinano ovvero non aderiscono tra loro bensì sono sciolti; in un soggetto affetto dalla patologia, di contro, tali anticorpi tendono ad agglutinarsi, restituendo un riscontro positivo di avvenuta infezione. La reazione anticorpo-specifica va invece ad analizzare se due particolari classi di anticorpi, dette IgG e IgM, si sono attivate contro l'eventuale virus penetrato nell'organismo; se entrambe le classi non si sono attivate, è probabile che non si abbia acquisito l'infezione; in caso contrario, viene quantificata la possibilità di averla contratta.
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